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遗传发育所等揭示脑血管维持乳酸稳态调节成体神经发生和认知的新机制

2019-12-09 遗传与发育生物学研究所
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  乳酸长期以来被认为是有害的代谢终产物,但是近年来的研究显示乳酸可以作为重要能量底物和信号分子影响神经细胞功能,提示大脑乳酸稳态可能对于中枢神经系统稳定运行至关重要。哺乳动物大脑海马区可以通过成体神经发生不断产生新生神经元,参与学习记忆以及情绪调控等功能。乳酸对海马区成体神经发生具有怎样的影响,对此人们仍然知之甚少。脑血管作为神经干细胞重要的微环境分泌细胞因子影响神经干细胞自我更新和分化,但是脑血管内皮细胞是否参与乳酸稳态调控依然不清楚。

  中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔研究组联合军事医学研究院生命组学研究所、蛋白质组学国家重点实验室杨晓团队和华大基因杨焕明团队的研究发现,哺乳动物脑中的乳酸水平影响成体神经发生,并揭示了脑血管通过维持乳酸稳态调节成体神经发生的新机制。脑血管内皮细胞PTEN基因敲除导致海马区成体神经干细胞过度增殖和分化障碍,海马依赖性学习和记忆能力显著下降,并伴随脑中乳酸浓度显著增加,而海马区乳酸注射可以模拟PTEN基因敲除小鼠的表型。进一步通过对脑血管内皮细胞进行RNA测序,发现单羧酸转运蛋白MCT1在脑血管内皮细胞高表达并受PI3K/Akt信号通路负调控。MCT1从中枢神经系统转运乳酸进入外周血,以维持脑内乳酸稳态。进一步建立脑血管内皮细胞MCT1基因敲除小鼠,首次在体内证实了脑血管内皮细胞MCT1维持脑内乳酸稳态的重要生理功能。此外,脑血管内皮细胞过表达MCT1或者脑血管内皮细胞Akt1基因敲除,均可提升PTEN基因敲除小鼠的脑内乳酸水平,挽救其成体神经发生障碍,恢复其海马依赖性学习和记忆能力。该研究首次揭示了脑血管维持大脑乳酸稳态、调控成体神经发生和认知功能的重要生理功能和全新机制,提供了脑血管内皮细胞PTEN/Akt信号通路上调MCT1,调节脑中过量乳酸转运进入外周血的新模型。

  该成果于1121日在线发表于Cell Stem Cell上(DOI:10.1016/j.stem.2019.09.009)。文章标题为Brain endothelial cells maintain lactate homeostasis to control adult hippocampal neurogenesis。研究员杨晓、郭伟翔和中科院院士杨焕明为论文通讯作者。该研究得到科技部重点研发计划、国家自然科学基金委和中组部青年千人计划等的资助。

图:脑血管内皮细胞PTEN-Akt-MCT1信号通路维持乳酸稳态并调节成体神经发生和认知功能

打印 责任编辑:叶瑞优

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